科学家开发两款新式抗肿瘤染色质复合物靶向降解剂

  近来，我国科学院广州生物医药与健康研讨院智能药物规划研讨组开发了两款靶向染色质重塑复合物ncBAF中心组分BRD9的PROTAC降解剂XYD270和XYD224，用来医治滑膜肉瘤和急性髓系白血病。相关效果别离发表于《药物化学杂志》（

  滑膜肉瘤与急性髓系白血病是严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其间急性髓系白血病患者5年生存率长时间低于40%，临床亟需立异药物。ncBAF复合物功用反常与肿瘤发生严密相关：在滑膜肉瘤中，SS18-SSX交融癌蛋白导致cBAF复合物失活，使肿瘤细胞对ncBAF发生组成致死依靠；在急性髓系白血病中，ncBAF经过上调MYC转录和激活STAT5信号促进白血病细胞增殖。BRD9作为ncBAF的中心组分，已成为医治上述恶性肿瘤的要害靶点。

  传统BRD9小分子抑制剂存在选择性差、细胞活性有限等限制，而根据PROTAC的蛋白质降解技能可战胜这些缺乏。在国家自然科学基金、我国科学院世界合作伙伴方案等赞助下，研讨团队根据前期发现的新式BRD9抑制剂骨架，体系优化了CRBN配体及Linker结构，开宣布XYD224和XYD270。二者均为高效、高选择性的BRD9降解剂，并展现出杰出的体内抗肿瘤活性。

  XYD224在急性髓系白血病细胞系MV4-11中的BRD9降解对折浓度（DC50）为7.3 nM，最大降解率（Dmax）为98%；在MOLM-13、MOLM-16、Kasumi-1等多种急性髓系白血病细胞系中亦坚持高效降解与抗增殖活性。其选择性优异，对BRD9同源蛋白BRD4、BRD7及CRBN常见底物（如IKZF1、GSPT1、CK1、ZFP91等）无显着降解效果。体内药效点评显现，在MV4-11异种移植瘤模型中，以10 mg/kg或20 mg/kg每日一次腹腔打针，XYD224的肿瘤成长抑制率（TGI）别离达70%和79%，且未观察到显着毒性。

  上述研讨为滑膜肉瘤和急性髓系白血病的医治供给了具有临床转化价值的候选分子XYD224与XYD270。（来历：我国科学报 朱汉斌）

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